高效合成支链二烯醇衍生物获得重要进展

    近日，刘永宏研究员课题组助理研究员廖升荣博士与美国加州大学张立明教授及意大利帕维亚大学Giuseppe Zanoni教授合作，以中科院南海海洋研究所为第一单位在德国应用化学杂志(Angew. Chem. Int. Ed., 2017年影响因子为 12.102)上发表题为Bifunctional Ligand Enables Efficient Gold-Catalyzed Hydroalkenylation of Propargylic Alcohol (2018, 57, 8250–8254) 的研究论文，首次报道了在双功能配体Au(I)催化剂的催化下，通过分子间有机烯基硼酸盐底物对炔烃的加成，高效、快速、室温条件下合成末端取代的支链二烯醇衍生物。 

　　末端取代支链二烯醇结构是海洋天然产物大环内酯amphidinolide家族(C1、C2、C3和F等)的重要结构单元，也是海洋天然产物如(+)-amphirionin-4和halicyclamine A等的重要合成中间体（图1）。利用该方法能够高效、条件温和地构建这些天然产物中的邻二烯醇结构，并且操作简便，无需无水无氧高温等严苛反应条件，该方法为这类海洋天然产物的合成提供了一种新的思路。 

 　　图1. 含有邻二烯醇结构及以该结构为重要合成中间体的海洋天然产物 

　　末端取代支链二烯醇的常见合成方法是采用Suzuki Miyaura反应，利用烯基硼酸底物与支链卤代烯烃发生C-C偶联而得到。但由于卤代支链底物需要特殊制备，以及产物烯键邻位羟基的手性在催化偶联过程中较难维持，而使得其制备过程难度较大，Suzuki Miyaura反应需要无氧高温反应条件，操作繁琐，条件苛刻，亟需发展操作简单、高效、条件温和的合成方法。为克服上述缺点，设计构建的末端取代支链二烯醇的一种新方法，实用性强、范围广。适用于多取代的烯基硼酸盐和炔醇，也适用于含有不饱和键、杂环、酯基、酰胺、硅基等的多种底物。不需要无水无氧条件，室温下便可进行反应。 

　　图2. 催化反应设计思路 　 

　　该反应的机制相对简单，配体中的N原子与炔醇中的羟基氢产生氢键作用，促进羟基氧对硼原子的进攻，导致与硼连接的碳原子进攻被Au(I)活化的炔键，最后通过脱硼与Au(I)的氢解，得到产物与催化剂，而催化剂又参与了下一个循环（图2）。配体中的叔胺N原子虽然扮演着类似一种常规碱的作用，但其更重要的角色则是将炔醇拉近催化活性中心，将整个催化反应构建在一种近似分子内反应的催化模式下进行。与外加碱(Et₃N)的催化反应相比，催化效率大大提高，模板反应产率从16%提高到77%，突显双功能催化配体在催化过程中的高效催化作用。同时通过化学计算（DFT），该反应催化机制也得到了比较详细的研究（图3）。 

 　　图3. 采用化学计算（DFT）对催化机制进行研究