科研人员从海绵共附生放线菌中发现新骨架硫代稠环生物碱

海绵来源的次生代谢产物是海洋天然产物的重要组成部分，但许多证据表明海绵来源的微生物，尤其是海绵共附生放线菌才是化学结构多样并具有重要药用开发潜力的次生代谢产物的真正生产者。硫元素是生命过程中必不可少的元素，含硫天然产物往往具有显著的生物活性，如青霉素、ecteinascidin-743和calicheamicin γ1已被作为抗生素和抗肿瘤药应用于临床。已知的含硫天然产物绝大多数是含有硫桥或者噻唑环结构单元的化合物，具有硫代吗啉环的稠环生物碱在自然界相当罕见。

目前已报道的Nocardiopsis dassonvillei来源天然产物有吲哚生物碱、二酮哌嗪、聚酮和α-吡喃酮等多种结构类型的化合物。研究人员对南海海绵来源放线菌Nocardiopsis dassonvillei SCSIO 40065进行发酵培养和代谢产物分离鉴定，发现了两个新颖的具有硫代吗啉环的稠环生物碱dassonmycins A (1)和B (2)。

生物碱分子通常由碳、氢、氧、氮四种原子组成，在参与形成生物碱的分子结构时，作为一种不常见的杂原子，硫原子在分子中的具体位置通常难以确定。研究人员根据高分辨率质谱数据确定在化合物1的分子式中存在1个硫原子，综合分析多种波谱学数据后推测化合物1具有6/6/6/6多环稠合萘醌[2,3-e]哌嗪[1,2-c]硫代吗啉骨架，并通过X射线单晶衍射确定了硫原子在化合物1分子中的具体位置以及化合物1的立体化学（图1）；对比分析化合物1和2的多种数据后推测化合物2在哌嗪环上形成醚键连接，形成了独特的笼状环系结构，最终通过X射线单晶衍射证实了上述推测并确定了化合物2的立体化学，并同时推测了化合物1和2的生物合成途径。此外，研究发现化合物1和2对多种细菌表现出中等的抑制活性(MIC = 8–64 µg/mL)，并对多株人肿瘤细胞株表现出中等的细胞毒活性(IC₅₀ = 12–34 µM)。

上述发现拓展了生物碱类天然产物的结构类型，突显了海绵来源的微生物在发现新颖结构的活性天然产物方面具有重要的研究价值。

南海海洋研究所2019级硕士研究生张鑫雅与2018级博士研究生陈思强是该论文的共同第一作者，由张长生研究员和张海波副研究员指导完成。新化合物1和2的抗肿瘤细胞毒活性测试工作由广东省微生物研究所章卫民研究员和陈玉婵老师完成。本研究由海南省重大科技计划项目、国家自然科学基金项目、国家科技部重点研发计划项目、中国科学院前沿科学重点研究项目、南方海洋科学与工程广东省实验室(广州)人才团队引进重大专项等共同资助完成。

   相关论文信息：Xinya Zhang,^§ Siqiang Chen,^§ Liping Zhang, Qingbo Zhang, Wenjun Zhang, Yuchan Chen, Weimin Zhang, Haibo Zhang,* and Changsheng Zhang.* Dassonmycins A and B, Polycyclic Thioalkaloids from a Marine Sponge-Derived Nocardiopsis dassonvillei SCSIO 40065. Organic Letters 2021, 23(8): 2858–2862. https://dx.doi.org/10.1021/acs.orglett.1c00328