南极真菌来源抗呼吸道合胞病毒笼状螺环酰胺的发现及机制研究获新进展

近日，中国科学院南海海洋研究所热带海洋生物资源与生态重点实验室（LMB）刘永宏团队在南极来源抗呼吸道合胞病毒次级代谢产物的发现领域取得新进展。相关成果“Spirochrains A−D, Four Caged [5,6,5] Spirocyclic Amides from an Antarctic Fungus Aspergillus ochraceopetaliformis SCSIO 05702 with Anti-RSV Activities”以封面文章发表于Organic Letters《有机化学通讯》。中国科学院南海海洋研究所博士生丛梦静、助理研究员李艳芹，南方医科大学博士生李银燕为共同第一作者，LMB研究员王俊锋、刘永宏，南方医科大学教授杨洁为共同通讯作者。

呼吸道合胞病毒（RSV）是全球幼儿和高危人群急性下呼吸道感染最常见的诱因之一。据估计，呼吸道合胞病毒每年导致超过3300万例5岁以下儿童感染。但利巴韦林等治疗药物由于其毒性和有限疗效，临床应用受到限制。团队前期从南极真菌A. ochraceopetaliformis SCSIO 05702中发现一系列结构新颖的次级代谢产物，包括抑制H1N1, H3N2流感病毒活性混源萜Ochraceopones A−E（J. Nat. Prod., 2016, 79, 59）, 抗炎活性蛇麻烷型倍半萜Ochracenes A−I（J. Nat. Prod., 2017, 80, 1725）和戊酮噻吩Ochrathinols A 和 B（Phytochemisty, 2023, 208, 113593）。此外联合中国科学院南海海洋研究所研究员闫岩团队阐明了混源萜Ochraceopone A生物合成机制（Angew. Chem. Int. Ed., 2024, 63, e202403365）。其中直线型混源萜Ochraceopone及蛇麻烷型倍半萜Ochracene被Natural Product Reports评选为热点化合物Hot off the Press。

研究团队进一步优化发酵A. ochraceopetaliformis SCSIO 05702发现了4个结构新颖的氮杂螺环酰胺Spirochrains A−D，通过波谱学分析与量子化学计算确定了Spirochrains立体结构。当3位羟基未甲基化时，分子中酮酰胺结构会导致自发互变。基因组学及生物信息学分析定位了负责螺环酰胺生物合成基因簇，并对其生物合成途径进行了推测。抗病毒研究表明，Spirochrains A−D对RSV病毒具有不同程度的抑制作用，通过检测RSV病毒入侵宿主细胞不同时期的基因转录和蛋白表达，揭示Spirochrain B靶向结合RSV-G蛋白来阻止病毒吸附宿主细胞。构效关系分析表明螺环酰胺分子中环己烷邻二醇构型以及3位羟基在抗RSV感染中发挥重要作用。

图1. 南极真菌A. ochraceopetaliformis代谢产物类型多样性与合成途径解析

图2. Spirochrain B抗RSV病毒感染研究

该研究挖掘南极真菌次级代谢潜能，为抗RSV感染治疗提供了新的先导分子。上述研究工作得到了国家重点研发计划、广东省区域联合基金重点项目、国家自然科学基金、广东省特支计划本土创新团队项目等资助。

论文信息：Mengjing Cong#, Yinyan Li#, Yanqin Li#, Xiangliu Chen, Xiaoyan Pang, Yan Yan, Xinpeng Tian, Yonghong Liu*, Jie Yang*, Junfeng Wang*.Spirochrains A–D, Four Caged [5,6,5] Spirocyclic Amides from an Antarctic Fungus Aspergillus ochraceopetaliformis SCSIO 05702 with Anti-RSV Activities, 2025, 27, 2295-2299.

文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.4c04371