张长生研究团队揭示斑鸠霉素还原成环的多环生物合成机制

    近日获悉，抗肿瘤天然产物斑鸠霉素还原成环的多环生物合成机制首次被南海海洋所热带海洋生物资源与生态重点实验室张长生研究团队揭示，成果刊载在Angewandte Chemie International Edition，2014，53: 4840-4844，并获得了Faculty of 1000推荐。  

    据介绍，Polycyclic tetramate macrolactam (PTM)类化合物是一类广泛存在、活性多样的天然产物，其结构复杂，具有多环稠合的大环内酰胺结构，属于聚酮和非核糖体肽杂合抗生素。虽然已发现PTMs基因簇，并推测出聚酮合酶/非核糖体肽合成酶组装PTM类化合物骨架的生源本质，但PTMs类化合物的多环形成机制仍旧是未解之谜。  

    斑鸠霉素是PTMs家族的代表性化合物，其独特的结构和优良的抗肿瘤活性吸引了化学家和生物学家的广泛关注。研究人员从珠江口沉积物来源的海洋链霉菌Streptomyces sp. ZJ306中发现了斑鸠霉素，发现与其它PTMs化合物一致，斑鸠霉素的生物合成源于聚酮合成酶和非核糖体肽合成酶（PKS/NRPS）的杂合途径。通过基因敲除及异源表达等分子生物学技术，确定了三个基因ikaABC足以介导斑鸠霉素的异源生物合成，同时初步阐明了IkaABC的功能及反应顺序（图1）：（1）PKS/NRPS杂合酶IkaA推测负责化合物2的合成，其PKS功能域可重复利用两次，合成两个稍有不同的12碳侧链，和1分子鸟氨酸缩合形成化合物2，这个推测与¹³C同位素标记结果相符；（2）FAD依赖的氧化还原酶IkaB经推测催化C-10与C-11之间的碳碳连接，产物经自发或者IkaB催化的Diels Alder反应形成产物3；（3）NADPH依赖的脱氢酶IkaC催化独特的类似于Michael Addition的[1+6]加成反应，形成了斑鸠霉素的内部五元环，这个独特的还原环化反应机制通过体外生化和巧妙的氘原子标记实验获得了解析和证实(图1)。  

    该成果主要由张光涛博士（负责分子生物学和生物化学）和张文军博士（负责化合物的分离鉴定）等共同完成，获得了国家自然科学基金委、科技部、中科院及广东省海洋与渔业局等的项目资助。 

图1：推测的斑鸠霉素生物合成途径及IkaC的催化机制